作者：凯莱英医药

近年来，抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs）因其优异的临床表现和市场市场回报，得到了广泛追捧，在全球范围内维持着较高的研发热情。ADC药物由抗体（Antibody）、效应分子（Payload，通常为细胞毒素cytotoxic agent）和连接子（Linker）三部分组成。相比于传统药物，ADC药物在提高靶向性、降低毒副作用等方面具有明显优势。

ADC药物基本结构

No.1 全球ADC上市及在研情况

截止2021年4月2日，全球处于进展状态的ADC药物共432种。其中大部分处于临床前阶段，处于临床阶段产品共108个。

全球进展中ADC药物所处阶段情况

自2000年首个ADC产品Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）上市以来，全球目前共有11个ADC产品获批上市。

全球已上市及获批ADC药物情况

No.2 治疗领域及靶点

在治疗领域方面，ADC药物的主要研发方向集中于抗肿瘤领域。

全球已上市及在研ADC药物所涉及治疗领域情况

其余治疗领域竞争者寥寥但不乏重磅的潜力产品。AbbVie正在开发的ABBV-3373是阿达木单抗与糖皮质激素受体调节剂（GRM）组成的ADC药物，用于类风湿性关节炎（RA）的潜在治疗。根据其2020年6月公布的IIa期实验数据显示，ABBV-3373相比阿达木单抗在第12周可以带来更显著的DAS28CRP评分改善，且其安全性与阿达木单抗的已知安全性相似。

在靶点选择方面，与已上市药品较为相似，目前全球在研产品的靶点分布亦较为分散，仅Her2、EGFR、CD-19、TROP-2等靶点竞争较为激烈。

全球进展中ADC药物靶点情况

No.3 光免疫ADC

在效应分子方面，目前已上市及在研ADC药物多选择Auristatin类（如MMAE、MMAF）、美登素maytansine（如DM1、DM4）、卡奇霉素calicheamicin等细胞毒素为其效应分子。亦有药企开始开展“非常规”效应分子的研发工作。其中，2020年9月，由Rakuten Medical开发的全球首个光免疫疗法ADC药物cetuximab sarotalocan获批上市，为后续光免疫ADC药物开发开辟了道路。

近红外光免疫疗法（NIR-PIT）是一种针对癌症的分子靶向光疗法，该疗法主要由针对癌细胞表面表达抗原的单克隆抗体（mAb）与具有细胞杀伤性的近红外光吸收染料（IR700）连接而成。

传统的免疫治疗，如免疫激活细胞因子治疗（immune-activating cytokine therapy），免疫检查点抑制（checkpointinhibition），工程化T细胞（engineered Tcells）等，并不能直接摧毁癌细胞，而是完全依赖于激活免疫系统。NIR-PIT则可以在激活身体免疫反应的同时，选择性地破坏癌细胞。

NIR-PIT诱导的免疫原性细胞死亡

抗体药物与肿瘤表面抗原结合后，在近红外光刺激下，IR700发生光诱导配体释放反应，释放亲水侧链，导致剩余部分疏水性大幅提升。进而破坏细胞膜，引发靶向癌细胞的快速和高选择性免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。在直接杀伤癌细胞的同时，NIR-PIT诱导的ICD可导致临近死亡癌细胞的未成熟树突状细胞快速成熟，启动宿主抗癌免疫反应，推动针对死亡癌细胞所释放抗原的CD8阳性T细胞重新形成，进一步放大了NIR-PIT的治疗效果。

IR700化学反应原理及偶联蛋白变化示意图

Cetuximab sarotalocan为光免疫ADC首创产品，由水溶性硅酞菁衍生物IRDye700DX与西妥昔单抗连接而成。给药24小时后，药物特异性地聚集在EGFR阳性的肿瘤细胞表面。而后使用690nm波长近红外光对肿瘤部位照明，诱导Cetuximab sarotalocan杀伤癌细胞并激活免疫反应。目前，该药针对复发性头颈癌的I/IIa期临床（NCT02422979）已完成，III期临床（LUZERA-301）已于2018年12月启动。

Cetuximab sarotalocan作用原理

除Cetuximab sarotalocan外，全球共有五项在研光免疫ADC项目，均处于临床前或药物发现阶段阶段，且均采用IR700为其效应分子。

在研光免疫ADC产品情况

目前，ADC药物广阔的市场前景掀起了全球范围内相关产品的研发热潮。尽管已上市产品数量较少，但在研阶段产品已出现一定程度的靶点拥挤、效应分子重复的现象。光免疫ADC作为ADC领域内的“冷门赛道，其临床及市场前景仍需经历时间的检验。但基于相关原理的新靶点、新光激活效应分子的开发，或许将成为ADC赛道新的突围点。

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1. Antibody-Drug Conjugates: The Last Decade.Pharmaceuticals (Basel)

2. Near-Infrared Photoimmunotherapy of Cancer. Acc. Chem.Res.

3. Regulatory approval of photoimmunotherapy: photodynamictherapy that induces immunogenic cell death. Oncoimmunology

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